女性DMD的發(fā)病機(jī)制

DMD是X連鎖隱性遺傳病,患者絕大多數(shù)為男性,傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為雜合子的女性為攜帶者而不發(fā)病,但國內(nèi)外均有女性患病的報(bào)道,其發(fā)病率很低。女性DMD發(fā)病原因可能為:

(1)最常見的是X染色體/常染色體平衡易位,如t (X; 4) (p21; q35)等,斷裂點(diǎn)多數(shù)位于Xp21的抗肌萎縮蛋白基因內(nèi)含子上,如內(nèi)含子1、7、16、 51、63等。限制性內(nèi)切酶多型性和Southern分析表明,易位的片段多數(shù)來源于父親。

(2) X染色體異常,如Turner綜合征。患病女性核型可為45, X (多數(shù)為父系性染色體丟失)或?yàn)?5, X/46, XX/47, XXX的嵌合體[8, 9]。還有一些核型異常的女性DMD患者,如46, XY,這些女性DMD患者只遺傳了母親致病的等位基因,沒有遺傳父親正常的等位基因。

(3)偏斜的X染色體失活模式(skewed X-inactivation pattern):大多數(shù)正常女性及DMD女性攜帶者的X染色體失活方式是隨機(jī)的,而部分女性攜帶者的X染色體失活為非隨機(jī)性的,其帶有正常基因的父源X染色體失活,而帶有異常基因的母源X染色體有活性。當(dāng)母源或父源X染色體失活率達(dá)80%以上時(shí)稱為偏斜的 X染色體失活模式, DMD攜帶者的臨床癥狀與父源X 染色體失活的百分比有一定關(guān)系。Yoshioka等[11]研究顯示,所有的(4位) DMD有癥狀攜帶者均存在偏斜的X染色體失活模式,而所有的(5位)無癥狀攜帶者的X染色體均為隨機(jī)失活。其研究中包括兩對DMD 攜帶者母女,其中一對有癥狀的母女均為偏斜的X染色體失活模式,而另一對表型正常的母女為隨機(jī)的X 染色體失活模式。最近Lesca等報(bào)道了一個(gè)母、子、女同患DMD家系,女性患者29歲發(fā)病,表現(xiàn)為進(jìn)行性近端肌無力,并有血清CK升高;其兄為典型的DMD表現(xiàn),其母癥狀更加明顯,而其妹妹無異常表現(xiàn)。研究顯示這4位家庭成員均有3~7號外顯子的重復(fù)突變,進(jìn)一步研究顯示偏斜的X染色體失活與臨床表現(xiàn)相關(guān)。

(4)單親二倍體: Quan等[13]在1997年報(bào)道了1例有典型DMD表現(xiàn)的6歲女孩,其核型正常。定量Southern斑點(diǎn)雜交及PCR顯示患兒為抗肌萎縮蛋白基因50號外顯子缺失的純合子,又通過微衛(wèi)星標(biāo)記證實(shí)患兒的兩條X染色體均為母源性。單親二倍體成為女性攜帶者發(fā)病的又一可能機(jī)制。DMD患者中 1/3為新發(fā)突變, 2/3源自遺傳,本研究家系中兩個(gè)子女均發(fā)病,新發(fā)突變的可能性較小,推測患兒致病基因來自母親。而該家系無家族史,故其母親可能為新發(fā)突變。對于本例女性DMD發(fā)病的遺傳學(xué)基礎(chǔ),染色體核型分析正常可以基本排除染色體易位和染色體數(shù)量異常;對于是否由于傾斜的X染色體失活或者單親二倍體所致,尚需進(jìn)一步追蹤。