遺傳性鐵粒幼細胞貧血的發病機制

在紅細胞的線粒體中作為卟啉生物合成的第一步，甘氨酸與琥珀酸輔酶A結合成δ-氨基γ酮戊酸(ALA)。吡哆醇(維生素B6)則在體內轉變成具有生物活性的5-磷酸吡哆醛(PLP)，后者作為ALA合成過程不可缺少的輔酶參與這一反應有證據表明，本病的發生是由于這一生化過程存在著遺傳缺陷，而各家族的生化缺陷不一定相同。

部分病例提示有ALA合成酶的缺陷。部分病例ALA合成酶活性低下，當用吡哆醇治療后該酶的活性恢復甚至高于正常。該反應類似維生素B6缺乏癥，但患者并無飲食缺乏或代謝缺乏的證據，且治療劑量需大大超過1.5～2 mg/d的生理需要量療效常僅為部分有效。近來有報道在一家族中確認了一個導致氨基酸改變的ALA合成酶基因的點突變。現已明確該基因位于Xp11.2上，這一家族是X連鎖吡哆醇治療有效的鐵粒幼細胞貧血,在對其中2例男性患者和1位女性攜帶者進行DNA序列分析證明在核苷酸1215(外顯子8)中鳥嘌呤取代了胞嘧啶，導致在ALA合成酶的氨基酸殘基388中由絲氨酸替代了蘇氨酸，而該殘基靠近與PLP結合的賴氨酸。在表達中發現突變酶的活性較野生型減低，兩患者該酶的衰減相似提供吡哆醇后酶活性的表達也相似。這一突變導致了ALA合成酶活性中心的結構改變，在本病中成為一個基本缺陷，另有報告一例X連鎖鐵粒幼細胞貧血者與磷酸甘油激酶異常相關，該酶基因定位于Xq13，然而限制性DNA酶切反應卻未見異常。血紅素的合成不僅依賴于ALA合成酶的活性正常而且依賴于對該酶正常地調節和輸送至線粒體中。關于血紅素合成中其他步驟異常的文獻報道較少個別病例紅細胞內游離原卟啉(FEP)的濃度增加提示血紅素合成酶(即亞鐵螯合酶)有缺陷，但也可能是線粒體內鐵沉積所致少數患者紅細胞內糞卟啉(FEC)增多而FEP顯著減少，提示糞卟啉氧化酶系統有缺陷可能為線粒體基因發生突變。

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